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　　抑肽酶和抗纤维蛋白溶解酶药在心脏手术中的应用 病例 形式 ： 阶段病例分析

　　患者，女，79岁，62kg(体重指数22)，因严重胸痛和新发下壁导联ST段抬高送急诊室，建议行紧急心导管术。血管造影证实右冠状动脉完全阻塞，旋支明显病变。因右冠病变非经皮冠状动脉介入术( percu - taneous coronary intervention ,PCI)适应证，建议患者急诊行冠状动脉旁路移植术。

　　在此次入院两年前，患者使用药物洗脱支架行左前降支经皮冠状动脉介入术。其他病史包括高血压，高血脂，为此她正服用美托洛尔和辛伐他汀。自两年前PCI后一直服用氯吡格雷和阿司匹林。体温：36.9℃；血压：135/76mmHg；心率：65次/分；呼吸频率：18次/分。术前血红蛋白：126g/L；血小板华佗锁精丸哪里买计数：253x109/L；国际标准化比值：1.1；凝血酶原时间：29秒。电解质，尿素氮和肌酐均正常。

　　为何心脏手术与出血相关？

　　需行体外循环的手术伴随凝血系统的复杂改变，这由以下原因造成：低温、凝血因子的血液稀释、凝血酶持续生成导致凝血因子的消耗、纤维蛋白溶解作用、血小板消耗和功能障碍、去肝素化不足以及使用鱼精蛋白去肝素化后肝素反跳。此外，越来越多地使用新型抗凝剂，如低分子量肝素、直接凝血酶抑制剂(如水蛭素，比伐卢定)和抗血小板药（如糖蛋白IIa/IIIb拮抗剂，氯吡格雷）等会引起心脏手术中出血。

　　此患者围手术期是否有较高的出血风险？

　　患者的病史表明其具有围手术期出血的风险。与没有接受过抗血小板药物治疗的患者相比，持续使用氯吡格雷使其出血风险更高。有几项研究尝试确定患者心脏手术后非手术出血的危险因素分级以及预期其不良后果。确定的危险因素包括：高龄、女性、随机病例、再次手术、复杂手术以及体重指数较小，CPB时间延长和手术以及术后持续的低体温也是重要的危险因素。

　　手术前，心脏外科医师、麻醉医师、灌注医师一起讨论手术计划以及此患者的注意事项。大家一致认为，此患者手术期间出血的风险很高，而且因为患者近期使用了抗血小板药物，所以CPB后患者需要输注血小板的可能性很大。要求血库确保有充足的可用的浓缩红细胞、新鲜冰冻血浆和血小板。

　　为何预防出血在心脏手术中很重要？

　　围手术期出血会导致输血和因持续出血或心包填塞引起纵隔再探查的风险。围手术期出血进一步导致输注库存红细胞和凝血因子。输血与传染性和非感染性的并发症相关。由于筛选方法改进，大量输血所致病毒传播的风险明显降低，但感染传染病的危险仍然存在（特别是丙型肝炎）。库存红细胞特别是血小板输注所致细菌病原体的传播，比病毒传播的风险更高。与输血相关的其他风险包括输血相关急性肺损伤，过度容量负荷，溶血性和非溶血性输血反应。此外，血液制品的供应有限，因而尽量减少输血的策略成为必需。

　　再次心脏手术的发生率是多少，

　　以及它的相关风险是什么？

　　约3%华佗锁精丸多少钱一盒 ~6%心脏手术患者因术后出血而需行再次开胸。紧急再次纵隔探查增加了患者在重症监护室的停留时间、主动脉内球囊反搏的需要，也提高了死亡率。不足为奇，心脏术后再次开胸的多数危险因素与已经证实的出血增加的危险因素相同。

　　该手术小组已经讨论了该患者的血液保护策略，包括抗纤溶药的使用。

　　什么药物可以用来减少出血和输血的需求？

　　纤维蛋白溶解是心脏手术之后非手术出血的一个重要因素，纤溶不仅导致血栓破裂脱落，而且导致凝血因子的大量消耗。心脏手术中主要使用抗纤维蛋白溶解药防止失血过多，例如氨甲环酸（tranexamicacid ,TXA),ε﹣氨基己酸（epsilon - aminocaproic acid ,EACA） 和抑肽酶。EACA和TXA是赖氨酸衍生的化合物。赖氨酸类似物通过与纤溶酶原上的赖氨酸位点结合抑制纤维蛋白溶解的过程。与赖氨酸结合是纤溶酶原转化为纤维蛋白溶酶的必需途径。因此，这些赖氨酸类似物与纤溶酶原上的赖氨酸位点结合抑制纤维蛋白溶酶的形成。通常情况下，纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原产生纤维蛋白溶解作用（血凝块的溶解）。这些赖氨酸类似物不仅可减少纤溶酶的产生，而且可灭活已经存在的纤溶酶。相反，抑肽酶是一种蛋白酶抑制剂，它能抑制包括纤维蛋白溶酶和激肽释放酶在内的几种重要的酶。但是抑肽酶确切的作用机制还不完全清楚。

　　抗纤维蛋白溶解药有效性的证据是什么？

　　评估抗纤溶药物对于减少心脏手术中出血及输血有效性的多个前瞻性随机、双盲、安慰剂对照的实验已经完成。多数研究都是小规模的，尤其是评估三种赖氨酸类似物的研究。抑肽酶是研究最多的药物。多个检验效能充分的多中心研究已确定了抑肽酶的有效性，与安慰剂组相比它可以减少出血、输血和因心脏手术后出血的纵隔再探查需要，特别是对复杂的心脏手术或再次手术。这些研究结果支持抑肽酶可用于减少心脏手术中出血并已经得到美国食品和药物管理局认可。

　　TXA和EACA都没有类似研究支持。但多个研究已报道这些药物对减少心脏手术出血并发症的有效性。通过荟萃分析，这些小型研究的检验效能升高。通过系统评价51个关于纤溶药物的试验，与安慰剂组相比使用抑肽酶可以减少胸管引流量、输血量和出血所致的再次手术需要。TXA与安慰剂比较的研究表明TXA可减少血液制品的使用和纵隔引流量，以及由于出血所致的再次手术。结果表明，与安慰剂相比，TXA可节省大约一个单位异体血的输注，失血量减少了约300ml。但TXA不影响再次手术的风险。对于心脏手术中应用EACA的研究显示,EACA可减少35%异体输血的需要，减少大约230ml（术中）和200ml（术后）的失血。直接比较EACA和TXA的研究表明，两者对输血量和因出血而再次手术的影响相差无几。

　　麻醉医师担心应用抗纤维蛋白溶解药的安全性，但认可高风险患者使用该药物，受益大于风险。

　　心脏手术中使用抗纤维蛋白溶解药的风险是什么？

　　虽然抑肽酶和赖氨酸类似物的疗效已经确定，但是这些药物在高危患者的安全性仍然有较大的争议。特别是抑肽酶的安全问题一直是争论的焦点。前瞻性随机安慰剂对照研究证实了该药物的安全性。这些数据证明，与安慰剂比较，抑肽酶可降低围手术期脑卒中的风险。使用抑肽酶引起一过性血肌酐升高，可能由于其对肾近曲小管的影响。因为抑肽酶是一种牛血清蛋白质，已确定抑肽酶可导致过敏反应，包括致命的过敏反应，因此通常先使用试验剂量，但也可以引发严重的反应。近期使用（1年内）会增加患者超敏反应的可能性。因此建议应在可快速建立CPB的地方使用抑肽酶。

　　考虑到抗纤溶药物的作用机制，理论上其可能会增加血栓形成的风险。Cochrane协作组织（其对211个随机对照试验进行了分析）的荟萃分析并没有显示抑肽酶，TXA或EACA会增加死亡率、卒中、心肌梗死、深静华佗锁精丸脉血栓形成的风险。使用抑肽酶组患者肾功能不全发生率有增加趋势，但无统计学意义。

　　与经批准后临床广泛应用相比，在良好质控的临床试验中使用该药物可能不足以代表它们的安全性，尤其是抗凝作用。无论肝素化是否充分，抑肽酶可延长硅藻土活化凝血时间（activated clotting time ,ACT)。因此，应用抑肽酶或手术中的ACT水平较高（>750秒）时，使用高岭土ACT监测是必要的。此外，实际上对出血患者应用抑肽酶的同时可能也使用了其他止血药。赖氨酸类似物与抑肽酶的联合用药，可强烈抑制纤溶反应。此外，重组因子VIIa与抑肽酶同时使用可能引起血栓并发症。近期对一多中心研究获得的数据进行的回顾性分析质疑了抑肽酶的安全性。这一分析表明，与赖氨酸类似物抗纤溶药物相比，患者在心脏手术时接受抑肽酶后心肌梗死、脑卒中、肾功能障碍和死亡的风险增加。回顾性研究不能消治疗的偏倚，使用抑酞酶患者无论是否应用抗纤维蛋白溶解药其发生不良反应的风险都较高。此外，对其他大规模单中心数据库的分析并没有证实这一发现。

　　此时，一项比较抑肽酶，TXA和EACA的大规模前瞻性随机双盲多中心研究因为抑肽酶组不良事件发生率较高而暂停。该试验的细节有待决定。然而，按照最近的发展情况及系统管理数据库的结果分析，美国食品和药物管理局已要求暂停抑肽酶销售，直到数据分析完成。

　　讨论所有选择之后，手术小组决定在手术过程中使用TXA。患者顺利进行了两支大隐静脉的剥离与旋支和右冠搭桥术。CPB持续36分钟，主动脉阻断58分钟。用鱼精蛋白充分去肝素化，最终ACT为121秒。经过充分的手术止血，关闭胸骨，患者送至心脏外科重症监护病房。24小时密切监测，胸管引流量少。患者于术后5天无并发症出院。

　　总结

　　关键信息

　　1．心脏手术期间防止出血过多的药物治疗主要是抗纤维蛋白溶解的药物，如TXA，EACA和抑肽酶。

　　2．赖氨酸类似物通过与纤溶酶原上赖氨酸结合位点结合从而抑制纤维蛋白溶解过程。

　　3．抑肽酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，抑制几种重要的酶包括纤溶酶和激肽释放酶。

　　4．近期对一个多中心研究获得的数据进行回顾性分析，抑肽酶的安全性遭到质疑。这一分析表明，与赖氨酸类似物抗纤溶剂相比，患者在心脏手术时使用抑肽酶后心肌梗死、脑卒中、肾功能障碍和死亡的发生率升高。

　　问题

　　1.心脏手术再次手术的发生率是多少？

　　答案：约3%~6%心脏手术因术后出血需再次开胸。

　　2. 华佗锁精丸价格EACA的主要作用机制是什么？

　　答案: EACA是赖氨酸的一种合成衍生物。赖氨酸类似物通过与纤溶酶原上赖氨酸结合位点结合从而抑制纤维蛋白溶解过程。

　　3.抑肽酶有肾毒性吗?

　　答案:抑肽酶的使用与一过性的血清肌酐增加相关，这反映其可能对肾近曲小管有影响。

　　笔记/关勇

　　排版/叮当丸子麻

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